5.27注冊(cè)費(fèi)用大幅上調(diào)、7.22公告臨床自查、7.31祭出大招解決審評(píng)積壓、8.18印發(fā)了圖文并茂的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(國(guó)發(fā)文)，8.25又開了個(gè)“特急”的審評(píng)審批制度改革工作會(huì)，說(shuō)要給藥品設(shè)立紅黃綠無(wú)“四區(qū)”。

一套組合拳下來(lái)，8月藥品申報(bào)數(shù)量直降31%，甚者有些公司陷入了“報(bào)不敢報(bào)、立不敢立”的窘境。在一些行業(yè)人眼里，一個(gè)集中審評(píng)就能讓“搶首仿”的游戲瞬間結(jié)束，不知道接下來(lái)政策風(fēng)往哪吹的情況下，“不動(dòng)”或許是一種最安全的方式。

看上去沒(méi)錯(cuò)!李嘉誠(chéng)先生也說(shuō)過(guò)，真正賺錢的公司不是能賺的時(shí)候賺得比別人多，而是賠的時(shí)候賠的比別人少。俗語(yǔ)也教導(dǎo)我們“不要埋頭只拉車，也要抬頭看看路”。

筆者作為一名注冊(cè)人員，跟蹤與解讀政策是本職工作，已經(jīng)落地的、征求意見的、開會(huì)宣稱的、甚至一些所謂的“小道消息”，統(tǒng)統(tǒng)都不放過(guò)，逐字逐句、前后關(guān)聯(lián)，生怕一點(diǎn)不到位理解錯(cuò)了。但立項(xiàng)呢?研發(fā)呢?真的要完全被政策牽著走嗎?說(shuō)好的“解決未滿足的臨床需求”呢?我們是否是已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘了為什么而出發(fā)?

魯迅先生說(shuō)，世上本沒(méi)有路，走的人多了也便成了路。但是，制藥業(yè)本就有“研發(fā)是根本、解決患者需求是終極目標(biāo)”的路，除了高難度的“全球首創(chuàng)新藥”之路，其它途徑同樣也可以走。

1“老樹”可以開新花 用個(gè)專業(yè)點(diǎn)的詞匯叫“二次開發(fā)”。上市不是一個(gè)藥品生命周期的終點(diǎn)，而應(yīng)該是其開發(fā)的新起點(diǎn)。因?yàn)槔碚撌遣粩喟l(fā)展的，對(duì)藥物的認(rèn)知同樣也是隨著用藥與臨床實(shí)踐不斷加深。

如果上市之后只專注于不斷擴(kuò)大銷售隊(duì)伍，那么阿達(dá)木、阿瓦斯汀、依魯替尼們也不是今天看到的抗疾病譜，更不用說(shuō)死而復(fù)生的沙利度胺、齊多夫定、奧拉帕尼們了，連上市百余年的阿司匹林還在探索是否可以預(yù)防癌癥。就在9月9日，阿司匹林24h緩釋膠囊還被批準(zhǔn)用于二級(jí)預(yù)防中風(fēng)和急性心臟事件(包括心肌梗死)。老藥都有如此大的研發(fā)空間，更何況是新藥。

另外，罕見病用藥是否可以充分借鑒“二次開發(fā)”的思路呢?受眾小、研發(fā)難度高、國(guó)內(nèi)扶持政策不明確，讓很多有志于此的廠家望而卻步，遲遲不敢行動(dòng)。但是，國(guó)外許多制藥公司為了加快產(chǎn)品的上市，卻往往從孤兒藥做起，然后再擴(kuò)大應(yīng)用，開發(fā)更多適應(yīng)癥，先上市，再謀求更大的利益。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，被FDA批準(zhǔn)的孤兒藥有三四成屬于腫瘤領(lǐng)域。因此，對(duì)于一些常見病如腫瘤和血液病，其中的一些亞型或許可以考慮“先行罕見病再二次開發(fā)”的思路。

銷售榜TOP10的阿達(dá)木單抗也因?yàn)橹委熤卸戎林囟然撔院瓜傺?赫爾利第Ⅱ和Ⅲ期病變)的適應(yīng)癥，被認(rèn)定為“孤兒藥”。

還有一個(gè)類似的案例，是登上新聞聯(lián)播的西達(dá)苯胺。CDE審評(píng)概述里指出：支持西達(dá)苯胺在中國(guó)注冊(cè)的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)多中心、單臂、非隨機(jī)、開放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(n=83)。雖然沒(méi)有明確說(shuō)明其屬于“罕見病”用藥，但83例的Ⅱ期相比于本土創(chuàng)新的?？颂婺帷⑴撂婺岬蘑笃诙紝儆谔乩?。而西達(dá)苯胺用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、甚至作為HIV激活劑的適應(yīng)癥拓展研究都在探索之中，期待創(chuàng)造更大的價(jià)值、造福更多的患者。

2聯(lián)合/復(fù)方也有春天 全球藥廠間的聯(lián)合在近兩年內(nèi)可謂發(fā)展到了新階段。以往鮮見聯(lián)手的Big Pharma，現(xiàn)在頻頻牽手研發(fā)。從BMS與AbbVie聯(lián)合開發(fā)用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的elotuzumab，到諾華與安進(jìn)聯(lián)盟布局中樞系統(tǒng)藥物開發(fā)，再到勃林格與禮來(lái)的糖尿病用藥開發(fā)聯(lián)盟，還有“是真愛”的賽諾菲與再生元。甚至給國(guó)內(nèi)制藥界增光添彩的“恒瑞出售PD-1抗體SHR-1210海外權(quán)益給Incyte”事件，應(yīng)該也與SHR-1210可以聯(lián)合Incyte自家的IDO抑制劑有著密切的關(guān)系。

大藥廠間聯(lián)合的原因，眾所周知是因?yàn)槌杀驹谠黾印L(fēng)險(xiǎn)在增加，“me-too”的回報(bào)也在降低，開發(fā)新靶點(diǎn)即使巨頭們也沒(méi)底，報(bào)團(tuán)取暖是抵御嚴(yán)寒的有效策略。

其實(shí)，聯(lián)合不但是企業(yè)發(fā)展策略的問(wèn)題，也是出于科學(xué)的角度。尤其是腫瘤這種機(jī)理還在探索、未能治愈的疾病，從化療藥到現(xiàn)在熱到發(fā)燙的免疫治療，技術(shù)在進(jìn)步，聯(lián)合用藥始終存在。所以，聯(lián)合的“根”還是患者需求!

復(fù)方制劑的開發(fā)也是一樣，熱到爆的LCZ696就是個(gè)典型例子，“老藥”纈沙坦搭上AHU377煥發(fā)出新的生機(jī)，擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法依那普利，底氣十足地宣稱要改變標(biāo)準(zhǔn)，要開辟心血管領(lǐng)域的大時(shí)代。

關(guān)于長(zhǎng)效DPP-4抑制劑omarigliptin，權(quán)威組織歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)(EASD)有一篇文章點(diǎn)評(píng)其可與西格列汀媲美，但質(zhì)疑市場(chǎng)上是否真需要一周一次的DPP-4抑制劑?其中有一條理由是：每周一次用藥，阻斷了與二甲雙胍或者SGLT2抑制劑復(fù)方開發(fā)的可能性，因?yàn)閺?fù)方制劑可以提高患者用藥便利性與順應(yīng)性，所以在紛繁的制藥界一直占有一席之地。

再拓展一下，復(fù)方制劑是不是可以避開沒(méi)有明確定義的“專利”問(wèn)題呢?如果僅限制化合物專利，那么復(fù)方簡(jiǎn)直就是寶藏。

3等一等再“仿制” 注冊(cè)分類、新藥證書也許沒(méi)那么重要。在現(xiàn)行的28號(hào)令條件下，有的企業(yè)因?yàn)?ldquo;要占位置”而按1類立項(xiàng)按3類申報(bào)，有的怕“被72條”的按3類申報(bào)按6類準(zhǔn)備。而到了臨床，更是會(huì)發(fā)現(xiàn)審評(píng)結(jié)果出現(xiàn)各種“不按常規(guī)出牌”：比如要求做生物等效試驗(yàn)的1.1類藥物;比如明確要求做驗(yàn)證性臨床即“PK+100對(duì)”(藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)和200例臨床試驗(yàn))的“現(xiàn)”3.1類，更是千差萬(wàn)別，最終要求的臨床試驗(yàn)會(huì)有免的、有減的，也有加的。

造成這種多樣化的原因是什么呢?疾病譜也就是患者需求是不可忽視的原因，藥政監(jiān)管當(dāng)局尊重這一原因的合理審評(píng)審批也很重要，CDE并非“霸道總裁”說(shuō)一不二，合理的立題與研發(fā)是會(huì)被接受的。

所以，根據(jù)pipeline布局，扎實(shí)做好仿制藥的研發(fā)和推廣，一樣能收獲制藥人的成就感和經(jīng)濟(jì)效益。但是，如果硬要說(shuō)6類純研發(fā)單位不能申報(bào)而3類可以，公司就是搶搶搶、賣賣賣的企業(yè)“文化”，不想建廠也沒(méi)想找固定合作廠家，誰(shuí)給錢賣誰(shuí)，筆者只能說(shuō)“找馬云商量下看看”吧。

另外，國(guó)外剛上市就“仿”(不管高仿低仿)合理嗎?尤其很多慢性病用藥，安全性、有效性并不是幾百或幾千例特定人群的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚍从惩耆摹６鴶?shù)字的大小未必就是成功的保障。

恩格列凈臨床前用了1萬(wàn)多病例，在上市一年多后被初步證明是第一個(gè)降低心血管系統(tǒng)疾病的糖尿病藥物。同樣是口服降糖的DPP-4抑制劑，上市7年，整個(gè)品類累積使用患者百萬(wàn)起計(jì)，但因?yàn)?3例嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛被FDA群體警告，未給任何解釋機(jī)會(huì)。

當(dāng)然，數(shù)字的意義也不能夸大。筆者只是想說(shuō)，藥物的生命周期很長(zhǎng)，等一等再仿制也很好，市場(chǎng)上也有銷售成績(jī)很棒的“現(xiàn)6類”仿制藥。至于因?yàn)橐辉僬袠?biāo)降價(jià)導(dǎo)致無(wú)力維持、停產(chǎn)斷供，這事藥監(jiān)部門也很無(wú)辜，筆者也無(wú)法做延伸評(píng)價(jià)。筆者仍然認(rèn)為，策略定得好，“仿制”也可以是小棉襖。

結(jié)語(yǔ)<<<

只要存在未滿足的臨床需求，制藥人就永遠(yuǎn)有存在的價(jià)值。作為一名制藥人，感受著研發(fā)的艱辛，也能感受到成功的榮耀!