來源：中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng) 記者：臧允浩

日前，食藥監(jiān)總局發(fā)布了8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告，其中仿制藥成為“重災(zāi)區(qū)”。據(jù)中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者統(tǒng)計，涉事申請中，由6家藥企申報的8項(xiàng)藥品均為仿制藥。值得注意的是，制劑出口巨頭華海藥業(yè)申報的一款仿制藥也榜上有名。

一直以來，華海藥業(yè)在國際市場中的表現(xiàn)都很搶眼。今年前三季度，華海藥業(yè)制劑業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入約9.68億元，其中國際制劑業(yè)務(wù)同比增長43%。6月以來，華海藥業(yè)的數(shù)款藥品還獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審評批準(zhǔn)。

然而，從此次曝出的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)問題來看，華海藥業(yè)在國內(nèi)仿制藥市場上的狀況并不樂觀。今年7月22日，食藥監(jiān)總局下發(fā)《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，明確指出，將對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問題的相關(guān)申請人，3年內(nèi)不受理其申請。換言之，涉假企業(yè)很可能面臨長達(dá)三年的“禁令期”。

中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，華海藥業(yè)等藥企的涉假問題暴露的其實(shí)是國內(nèi)仿制藥的“宿疾”。有業(yè)內(nèi)人士表示，藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假危害很大，直接帶來的問題就是大量不合格藥流入市場，產(chǎn)生很多無效藥或者低效藥。這也直接拉開了原研藥與仿制藥之間的差距。從目前的實(shí)際用藥情況來看，醫(yī)生對ICU（重癥加強(qiáng)護(hù)理病房）的患者往往首選原研藥治療。這一方面與ICU患者對藥物的療效要求更高有關(guān)，另一方面也與仿制藥存在的“低效”風(fēng)險難脫干系。

監(jiān)管風(fēng)暴下多家上市企業(yè)露馬腳

11月11日，國家食藥總局發(fā)布公告稱，在對部分藥品注冊申請進(jìn)行現(xiàn)場核查時，發(fā)現(xiàn)8家企業(yè)11個藥品注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在擅自修改、瞞報數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)不可溯源等涉嫌弄虛作假問題，決定對其注冊申請不予批準(zhǔn)。

此次涉嫌造假的企業(yè)包括華海藥業(yè)、康芝藥業(yè)等上市公司。對此，華海藥業(yè)、康芝藥業(yè)等均公告稱公司正與委托機(jī)構(gòu)全面了解核實(shí)并查找原因。11月20日，中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者多次致電康芝藥業(yè)詢問調(diào)查進(jìn)展，但對方電話始終未能接通。華海藥業(yè)證券辦工作人員則表示：“調(diào)查若有新的進(jìn)展會及時公告”。

據(jù)了解，華海藥業(yè)此次涉事的申報藥品為坎地沙坦酯片，該藥主要用于治療原發(fā)性高血壓，截至目前，該藥品已累計投入研發(fā)費(fèi)用約450萬元。該藥品屬華海藥業(yè)申請注冊的仿制藥。康芝藥業(yè)的涉事申報藥品為消旋卡多曲干混懸劑，主要用于 1 月以上嬰兒和兒童的急性腹瀉。

食藥監(jiān)總局此次行動可追溯到數(shù)月前。今年7月22日，食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（下稱“公告”），列入藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查品種清單的共有1622個受理號，其中309個受理號分別屬于國內(nèi)103家上市公司。業(yè)內(nèi)人士稱，這場自查的影響力，堪比證監(jiān)會查配資引致A股股災(zāi)，將引發(fā)醫(yī)藥行業(yè)的“地震”。

據(jù)統(tǒng)計，上述1622個受理號中，進(jìn)口有171個，新藥948個，已有國家標(biāo)準(zhǔn)503個。按照自查受理號數(shù)量，排名前十的上市公司是：華海藥業(yè)（受理號21個）、恒瑞醫(yī)藥（18個)、國藥一致（15個）、魯抗醫(yī)藥、海正藥業(yè)、雙鷺?biāo)帢I(yè)、上海醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）、科倫藥業(yè)、中國醫(yī)藥。

這一查處力度也堪稱嚴(yán)厲?！豆妗访鞔_指出，將對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問題的相關(guān)申請人，3年內(nèi)不受理其申請。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在弄虛作假的，吊銷藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格；對臨床試驗(yàn)中存在違規(guī)行為的人員通報相關(guān)部門依法查處。將弄虛作假的申請人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織以及相關(guān)責(zé)任人員等列入黑名單。換言之，存在造假行為的申請人可能面臨長達(dá)三年的“禁令期”。

北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心負(fù)責(zé)人史立臣對中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者表示，食品藥品監(jiān)督管理總局此次大規(guī)模要求自查，除卻與國家決心加大對臨床數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象查處外，也與藥品申報積壓嚴(yán)重息息相關(guān)。

在食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心網(wǎng)站上可以看到，僅2015年（截止到11月22日），受理品種目錄就有7563個，在審品種目錄有7055個。

對審評效率的不滿，在藥品行業(yè)是一個公開的話題。中國經(jīng)濟(jì)周刊曾報道稱，2014年，藥品審評中心全年受理新注冊申請8874個，完成審評5219個，受理量和完成量比較相差了3655個。以仿制藥受理號來看，2012年積壓3623個，2013年積壓5319個，2014年積壓8115個，而近幾年的審結(jié)數(shù)量每年大約700個。我國仿制藥平均申報時間已經(jīng)長達(dá)40個月。

在7月22日公告發(fā)布之后，有業(yè)內(nèi)人士表示，有關(guān)部門希望可以通過藥企自查，撤銷一部分不合格的申請，為早已負(fù)擔(dān)過重的藥品審批“泄洪”。

不過，在2015年第169號公告之后，12個藥品注冊申請的相關(guān)申請人主動申請撤回。其中包括輔仁藥業(yè)、開封制藥、陜西東泰制藥等藥企。而此次被查出問題的華海藥業(yè)、康芝藥業(yè)等，當(dāng)時都未曾主動撤回。

國際市場大戶遭遇家門失蹄

在此次涉假風(fēng)波中，最令人意外的無疑是華海藥業(yè)的“上榜”。據(jù)悉，華海藥業(yè)是我國制劑出口領(lǐng)域的龍頭企業(yè)。今年前三季度，華海藥業(yè)制劑業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入約9.68億元，其中國際制劑業(yè)務(wù)同比增長43%。

近期，華海藥業(yè)也頻頻收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）伸出的橄欖枝。9月2日，華海藥業(yè)收到FDA的通知，艾司西酞普蘭片（規(guī)格為 5mg，10mg，20mg）的新藥簡略申請（ANDA，即美國仿制藥申請，申請獲得 FDA 審評批準(zhǔn)，意味著申請者可以生產(chǎn)并在美國市場銷售該產(chǎn)品）已獲得批準(zhǔn)。

此前的 6月12日，華海藥業(yè)也曾公告稱，公司向 FDA 申報的纈沙坦片（規(guī)格為 40mg，80mg，160mg，320mg）的新藥簡略申請已獲得批準(zhǔn)。

近年來，華海藥業(yè)開始對國內(nèi)仿制藥市場寄予更大關(guān)注。華海藥業(yè)在去年的年報中稱，仿制藥制造中心向亞洲轉(zhuǎn)移的趨勢未變。同時，隨著國內(nèi)醫(yī)改的持續(xù)推進(jìn)，國內(nèi)市場也迎來了發(fā)展良機(jī)。華海藥業(yè)在原料藥和制劑出口領(lǐng)域具備堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，具有系統(tǒng)優(yōu)勢。國家藥監(jiān)局申報數(shù)據(jù)顯示，仿制藥是華海藥業(yè)這兩年的發(fā)展重點(diǎn)。2012年以來，公司共有36個仿制藥在審批中，其中有多個是市場上的重磅品種，如替米沙坦，去年原研藥在中國銷售7.5億元；醋酸奧曲肽，原研藥2012年全球銷售額為15.12億美元。

在業(yè)內(nèi)看來，F(xiàn)DA的審查要比國內(nèi)嚴(yán)格很多。那么，華海藥業(yè)為何順利通過了國外申請，卻在家門口吃了閉門羹呢？

有業(yè)內(nèi)人士對中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者指出，之所以會造成這種問題，與很多藥企采取國內(nèi)外兩種應(yīng)對方式有關(guān)。“過去國內(nèi)審查不嚴(yán)，讓一些藥企鉆了空子。所以有的藥企為了能在國內(nèi)的臨床研究上盡量降低成本，便在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上做手腳”。

不過，臨床數(shù)據(jù)造假也可能與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有關(guān)。一直以來，我國對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行資格認(rèn)證制度。只有通過藥監(jiān)部門審批的臨床機(jī)構(gòu)，才可以參與臨床試驗(yàn)。目前已通過審批的機(jī)構(gòu)近400家，多為各地的三甲醫(yī)院。

中國藥物臨床試驗(yàn)網(wǎng)負(fù)責(zé)人汪金海曾表示，正是對臨床機(jī)構(gòu)的數(shù)量管控，造成醫(yī)院的絕對強(qiáng)勢和一些試驗(yàn)不規(guī)范的產(chǎn)生。他認(rèn)為，在醫(yī)療資源本身緊張的前提下，有著臨床試驗(yàn)執(zhí)行資格的資深醫(yī)生有多少時間投入在臨床試驗(yàn)中本身就值得懷疑。

此外，高昂的試驗(yàn)成本也是可能導(dǎo)致試驗(yàn)存在水分的原因之一。據(jù)了解，一個治療感冒的化學(xué)三類藥，臨床試驗(yàn)的時間大概需要一年，費(fèi)用在200萬到300萬元，而一個抗腫瘤的三類藥物，則要耗時至少三年，費(fèi)用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗(yàn)要8年左右，耗資在6000萬元左右。

而在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，也會有企業(yè)為了通過審評，私自修改數(shù)據(jù)。例如國外藥品尚未在中國進(jìn)口使用的，要進(jìn)入需要在中國臨床試驗(yàn)。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2013年6月份公布的信息，一款由百時美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班，審查過程將被延時3個月，因?yàn)橹袊晃慌R床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。這最終導(dǎo)致FDA調(diào)查人員對中國36個研究中心里24個數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

暴露仿制藥低效黑洞

仿制藥無疑成了此次臨場數(shù)據(jù)造假的“重災(zāi)區(qū)”。中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者注意到，涉事申請中，由6家藥企申報的8項(xiàng)藥品均為仿制藥。包括華海藥業(yè)的坎地沙坦酯片、青島百洋制藥有限公司申請的硝苯地平控釋片、浙江昂利康制藥有限公司的硫酸氫氯吡格雷片、廣東彼迪藥業(yè)有限公司的單硝酸異山梨酯緩釋片、山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司的布洛芬混懸滴劑和布洛芬混懸液、河北元森制藥有限公司的阿奇霉素膠囊和苯磺酸氨氯地平片。

北京鼎臣醫(yī)藥資訊負(fù)責(zé)人史立臣對中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者表示，藥品臨床數(shù)據(jù)造假危害很大，直接帶來的問題就是大量不合格藥流入市場，產(chǎn)生很多無效藥或者低效藥。一些低效藥為了達(dá)到應(yīng)有的療效，就只能依靠加大用藥量的方法解決，這又加大了醫(yī)保的壓力。

今年9月，食藥監(jiān)總局副局長吳湞在相關(guān)國務(wù)院新聞發(fā)布會答記者問時直言，“藥物臨床試驗(yàn)中的問題是比較嚴(yán)重的，不可靠、不真實(shí)、弄虛作假的問題確實(shí)存在，已經(jīng)嚴(yán)重影響了藥品審評審批的正常進(jìn)行，嚴(yán)重干擾了上市藥品有效安全的科學(xué)評價。”

吳湞談到，目前藥品注冊申請的審評積壓問題嚴(yán)重，國家藥品審評中心現(xiàn)有21000件申請待批，其中90%是化藥仿制藥，化學(xué)藥品里絕大部分，80%以上是仿制藥。造成此局面的一個原因是：現(xiàn)在企業(yè)申報質(zhì)量不太高，大家普遍求快，藥品申報資料，不完整、不規(guī)范情況比較普遍，甚至還有的資料弄虛作假?！蹲圆楣妗纺康木褪谴驌艉筒槌鲈谂R床實(shí)驗(yàn)當(dāng)中的弄虛作假，“不真實(shí)、不完整的藥品申報材料，就不能證明這個藥品的有效性和安全性！”吳湞說。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院呼吸科主任陳正賢教授曾指出，從臨床看，ICU的患者對藥物的療效要求更高，對其治療，通常醫(yī)生首選使用原研藥。不首選仿制藥的一個原因就是醫(yī)生對于仿制藥的信心還沒有建立起來。廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院MICU科主任郭振輝教授同樣表示，與低價的仿制藥相比，原研藥的穩(wěn)定性和有效率更高，尤其在急重癥感染領(lǐng)域是不可替代的，醫(yī)院有必要儲備足夠的原研藥用于急重癥的救治。

陳正賢還表示，原研藥從研究到生產(chǎn)，歷時長達(dá)10-20年，仿制藥雖然是根據(jù)原研藥的配方來制作，時間也就短短一兩年，有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都缺乏，雖然與原研藥的生物等效性是一樣的，但工藝不同，臨床效果不等同，甚至安全性也不完全等同。目前可以估計，原研藥的地位可能在短期內(nèi)難以被仿制藥替代，至少在ICU這種關(guān)鍵地方如此。

然而，不可否認(rèn)的是，隨著近兩年大量原研藥專利到期，仿制藥的申請也將如火如荼。中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者注意到，食藥監(jiān)總局藥品審評中心網(wǎng)站信息顯示，華海藥業(yè)2015年度在審品種共有24條記錄。全部受理品種更是多達(dá)308條記錄。全部在審的品種也有100條記錄。其中不乏大量仿制藥。海南康芝藥業(yè)的受理品種相對較少，有99條記錄。而在審品種則有19條記錄。

“因?yàn)橛?lsquo;前科’，這些‘問題’藥企的其它申請也可能會受到‘牽連’，受到監(jiān)管層更多關(guān)注”，史立臣對中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者表示。