7月26日，國(guó)家總局在廣州召開(kāi)了“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)培訓(xùn)班”，根據(jù)答疑錄音，整理筆記如下。無(wú)刪減，力爭(zhēng)客觀(guān)。這份答疑整理不是很完美，但很多回答具有實(shí)際指導(dǎo)意義。如果對(duì)某一內(nèi)容有異議，可以提出來(lái)，希望大家可以一起探討，將不一致的聲音變?yōu)橐恢隆?/p>

1. 在1622個(gè)品種里面，如何再次申報(bào)問(wèn)題：

答：臨床生產(chǎn)和研制現(xiàn)場(chǎng)核查在本次一致性評(píng)價(jià)沒(méi)有進(jìn)行單獨(dú)制定規(guī)則，規(guī)則一直是在注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、研制現(xiàn)場(chǎng)和臨床核查里面使用的，所以執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，不存在新標(biāo)準(zhǔn)和舊標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，標(biāo)準(zhǔn)是一樣的。

2. 參比制劑的尋找：

答：自制產(chǎn)品為膠囊，但參比為片劑，是否可行？這種改劑型的品種還需進(jìn)一步研究。

3. 處方工藝、包裝是否必須與原研一致：

答：任何講解中都沒(méi)有說(shuō)要必須一致，這不是一個(gè)必須的條件。

4. 是否質(zhì)量一致和生物等效就可以？

答：具體品種具體分析?？此囊馑际遣挥米鋈艹銮€(xiàn)，但對(duì)我們來(lái)說(shuō)，溶出曲線(xiàn)工作做得認(rèn)真一點(diǎn)、細(xì)致一點(diǎn)、找出一個(gè)特征的溶出曲線(xiàn)，來(lái)對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行可控，也是本次一致性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。

5. 如果具有區(qū)分力的溶出曲線(xiàn)進(jìn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及變更，變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由哪里批準(zhǔn)？

答：最終進(jìn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為溶出度，在溶出曲線(xiàn)上可以找到一到兩個(gè)點(diǎn)來(lái)制定溶出度。若現(xiàn)在的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里沒(méi)有溶出度（等于增進(jìn)項(xiàng)目），或者現(xiàn)在有溶出度，但選擇的指標(biāo)不是很合適，或者在這次溶出曲線(xiàn)的研究過(guò)程中溶出條件發(fā)生改變，這些都涉及到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，屬于藥典委員會(huì)里的，如果是已經(jīng)上藥典的品種或者是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)該是需要聯(lián)系藥典委員會(huì)提出變更標(biāo)準(zhǔn)。

6. 阿莫西林膠囊《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)為30min達(dá)到80%，但參比制劑的溶出速度很慢，達(dá)不到80%，那一致性評(píng)價(jià)如何通過(guò)藥典？

答：該產(chǎn)品為何慢，原因是什么，需要做適當(dāng)?shù)姆治觯?0min溶出達(dá)到80%是否合理。藥典的溶出限度也不一定是非常到位的，以前30min達(dá)到80%就算溶出了，但也許當(dāng)時(shí)我們的條件較劇烈，或者在溶出介質(zhì)中加入增溶劑或者表面活性劑。我不知道阿莫西林膠囊的溶出條件，但30min達(dá)到80%是否合適，參比制劑的溶出條件與中國(guó)藥典的溶出條件是否一致，哪個(gè)更合理，這個(gè)需要具體分析，分析后才能做出回答。

7. 相同品種收載于日本橙皮，一致性評(píng)價(jià)可否直鑒收載的方法？

答：到底使用什么樣的方法，使用哪里收載的，什么地方收載的溶出介質(zhì)，或者你所查閱的文獻(xiàn)，都可以作為溶出曲線(xiàn)方法建立溶出介質(zhì)的選擇；溶出度可否直接拿來(lái)用，可以用，用完后關(guān)鍵是看做出的結(jié)果是否適合你的品種。

8. 參比制劑批內(nèi)和批間差異較大，第一個(gè)取樣點(diǎn)變異系數(shù)大于20%，其余的取樣點(diǎn)也大于10%，如何進(jìn)行f2的比較？

答：首先第一要確認(rèn)是否參比制劑是否真的是批間批內(nèi)差異大，或者該差異由你自己的方法產(chǎn)生的，是否是因方法導(dǎo)致批間批內(nèi)差異大。如果方法沒(méi)有問(wèn)題，是區(qū)分力適度的方法，參比制劑確實(shí)批內(nèi)批件不均一，那么該樣品實(shí)際上是不能作為參比制劑的，應(yīng)該需要換參比。

9. 大規(guī)格與小規(guī)格膠囊在處方與工藝完全相同只是裝量不同，體外溶出曲線(xiàn)可否只與大規(guī)格進(jìn)行對(duì)比？

答：實(shí)際上兩個(gè)規(guī)格都要做，雖然處方與工藝完全相同，但他們的主藥含量不一樣；主藥含量不同，有可能體外溶出是不一致的，這還是需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

10. 體外溶出、體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的：

答：體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的，直接做BE風(fēng)險(xiǎn)肯定有點(diǎn)大，但并不是說(shuō)一定不等效，在這種情況下，我們當(dāng)然是以BE結(jié)果為最終判斷結(jié)果，即體外的溶出和體內(nèi)的不一樣，但我們也要對(duì)該品種建立一個(gè)有區(qū)分力的溶出曲線(xiàn)，這跟做BE是兩回事。那么BE算不算？當(dāng)然還是以BE的試驗(yàn)為最終的判斷。那么建立4條曲線(xiàn)不完全一致，但有區(qū)分力的，是否可以通過(guò)？如果BE通過(guò)了并且一致的，而且溶出曲線(xiàn)具有區(qū)分能力，那么我們覺(jué)得應(yīng)該是通過(guò)的，但是你的溶出曲線(xiàn)對(duì)于你以后再生產(chǎn)還是應(yīng)該和你通過(guò)BE的樣品是完全一樣的，溶出曲線(xiàn)應(yīng)該是完全一樣的，這樣就能保證以后的產(chǎn)品也是能夠生物等效的。

11. 原料藥的雜質(zhì)譜與原研的制劑比較，雜質(zhì)譜多了兩個(gè)小于萬(wàn)分之一的雜質(zhì)：

答：雜質(zhì)譜的分析，需要跟原研制劑在相同的色譜條件下進(jìn)行比較，如果雜質(zhì)很小，根據(jù)SOS規(guī)定，只要千分之一以上，就需要標(biāo)定該雜質(zhì)為何物；若非常小，低于萬(wàn)分之一的雜質(zhì)，如果萬(wàn)分之一非常靈敏（萬(wàn)分之一已經(jīng)到檢測(cè)限以下），根據(jù)SOS規(guī)定，萬(wàn)分之一的需要根據(jù)每天服用的劑量來(lái)分析。我覺(jué)得這實(shí)際上是一個(gè)綜合的判斷：與原研相比，你多的雜質(zhì)是什么東西，能不能說(shuō)明，另外，量是不是相對(duì)多，如果量比較大，超過(guò)千分之一甚至是千分之二以上，那么你要作出該雜質(zhì)到底是什么東西，是否會(huì)影響藥效，是否有毒副作用；如果非常低甚至萬(wàn)分之一，那么能不能重現(xiàn)，一般萬(wàn)分之一是一個(gè)基本的檢出限，是每一批都能重復(fù)出現(xiàn)，還是說(shuō)只是偶然的情況才出現(xiàn)的，這都需要根據(jù)具體問(wèn)題來(lái)具體判斷。但是如果萬(wàn)分之一是一個(gè)已知的具有毒性的雜質(zhì)，根據(jù)國(guó)外藥典，如USP、EP，他們對(duì)原料藥的控制，對(duì)于已知毒性的，我見(jiàn)到的最低的能控制到0.1PPM，所以也不能說(shuō)萬(wàn)分之一我們就控制住了，這個(gè)需要根據(jù)具體的雜質(zhì)（是降解的還是過(guò)程的），毒性有多大，具體的結(jié)構(gòu)，這都有。所以，我現(xiàn)在不能坐在這里跟你說(shuō)萬(wàn)分之一以下的就不控制，或者多了兩個(gè)就可以，這個(gè)現(xiàn)在很難說(shuō)，需要你自己進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

12. 境內(nèi)使用同一條生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)，在美國(guó)、歐盟、日本上市的藥品，原境內(nèi)上市申報(bào)資料是2005年上報(bào)的，其與最近獲批的申報(bào)資料有些區(qū)別，這是否會(huì)影響到審批結(jié)論：

答：?jiǎn)栴}寫(xiě)得不是太具體，我覺(jué)得可能是說(shuō)國(guó)內(nèi)注冊(cè)資料和國(guó)外最新的注冊(cè)資料是有區(qū)別的，對(duì)于這一點(diǎn)上，實(shí)際上，我理解的是現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)的是注冊(cè)上的許可，同時(shí)又強(qiáng)調(diào)同一條生產(chǎn)線(xiàn)，使用的是相同的處方工藝和相同的管理來(lái)生產(chǎn)的制劑，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)來(lái)證明這個(gè)是一致的，這是前提。在申報(bào)資料上的區(qū)別，我不知道你是不是在歐美新的有工藝的變更，該變更的工藝是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，道理上你應(yīng)該是借這次一致性評(píng)價(jià)把國(guó)內(nèi)上市資料和國(guó)外上市的資料一致的是前提，如果涉及到補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)，這次也要把全部相關(guān)的要加上評(píng)價(jià)的結(jié)論，一致的結(jié)論前提是這些質(zhì)量都是一致的。

13. 一致性進(jìn)口注冊(cè)是六月出臺(tái)的，國(guó)外參比制劑是在六月之前購(gòu)買(mǎi)的，那么這些6月之前購(gòu)買(mǎi)的參比制劑是否能用于藥學(xué)研究？

答：我覺(jué)得如果它符合各種要求，只是時(shí)間上的問(wèn)題，那么你做研究是沒(méi)有問(wèn)題的，只要你保證你使用這個(gè)東西的質(zhì)量，做研究是可以的。

14. 關(guān)于一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)檢查批是否可用于上市銷(xiāo)售？

答：如果一致性評(píng)價(jià)的批次是安全有效的，且產(chǎn)品都是在合法合規(guī)的前提下生產(chǎn)的，那么是可以上市銷(xiāo)售的，沒(méi)有說(shuō)不能。

15. 參比制劑的規(guī)格：橙皮書(shū)里收載的規(guī)格與本廠(chǎng)或企業(yè)生產(chǎn)的不同，有的是收載的是大規(guī)格，做的是小規(guī)格，有的是收載的是小規(guī)格，做的是大規(guī)格

答：這個(gè)問(wèn)題還有包括劑型的不一致，統(tǒng)一的來(lái)看的話(huà)，就是說(shuō)存在問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題剛才也講到，并沒(méi)有明確的結(jié)論，而是還需要研究，并且我們得到的信息比較少，所以我們不知道你的規(guī)格的審批或者劑型的審批的合理性在哪里，所以建議大家先備案，還有一個(gè)問(wèn)題，我可以同時(shí)選美國(guó)的，也可以同時(shí)選歐盟的，那是不是可以，我覺(jué)得這個(gè)最好有一個(gè)先后順序，在備案的時(shí)候要說(shuō)明首選的是什么。

16. 按照總局文號(hào)，07年10月1號(hào)前批準(zhǔn)上市的，需要在在18年之前完成一致性評(píng)價(jià)，那么我10月1號(hào)之后獲得上市許可的，是不是不需要在18年底完成上市申報(bào)，如果在18年之后是否就不受理了？

答：文件里說(shuō)得很清楚，對(duì)于2007年10月1號(hào)前批準(zhǔn)上市的，要在18年完成。實(shí)際上，對(duì)于這些品種，尤其是我們?cè)?87個(gè)目錄當(dāng)中強(qiáng)制性要求，當(dāng)然，你在做的過(guò)程中如果有各種情況的發(fā)生，也可以到2021年，這些特殊情況如臨床試驗(yàn)，這個(gè)是需要時(shí)間的。另外，扣文件的字眼的話(huà)，10月1號(hào)之后的，并沒(méi)有要求你在18年底完成，這個(gè)是沒(méi)有問(wèn)題的。但是，實(shí)際上大家都知道，對(duì)于一致性評(píng)價(jià)，還有好多好的政策，如果人家完成了你沒(méi)完成，在市場(chǎng)上是否會(huì)不利，所以這一塊雖然我們沒(méi)有強(qiáng)制要求；另外，文件剛出臺(tái)時(shí)，也有人問(wèn)有些品種不在范圍內(nèi)，那是否這些品種不能參加一致性評(píng)價(jià)？其實(shí)不是的。

17. 一致性進(jìn)口：

答：一致性進(jìn)口是我們總局為了大家開(kāi)展藥學(xué)研究，其中也包括一致性評(píng)價(jià)，而出臺(tái)的政策，無(wú)論是用于仿制藥還是一致性評(píng)價(jià)，我這里有一個(gè)國(guó)外的藥品，如果有證是一種情況，但如果沒(méi)有證、在國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市許可的出去買(mǎi)有多方不便，大家關(guān)注到一致性評(píng)價(jià)文件征求意見(jiàn)稿和最終發(fā)布稿之間是有很大的改變，我個(gè)人認(rèn)為主要的改變是將原來(lái)制約這件事的很多瓶頸都去掉，那么這里面就涉及到兩個(gè)問(wèn)題：對(duì)于進(jìn)口對(duì)照藥品的國(guó)外獲準(zhǔn)上市證明自己（可提供國(guó)家藥品上市合法的證明文件、盡快上市的藥品進(jìn)口說(shuō)明書(shū)或國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)網(wǎng)站公開(kāi)信息的）他的問(wèn)題是這三項(xiàng)是都要還是自己選擇，我個(gè)人覺(jué)得是三項(xiàng)里每一項(xiàng)都可以，當(dāng)然你三項(xiàng)都獲得是最好的。

18. 一致性進(jìn)口申報(bào)材料提交通道什么時(shí)候打開(kāi)，廣東省對(duì)提交資料有哪些，是3選1還是1+2選1？

答：這個(gè)問(wèn)題是給我們省局提的，很有針對(duì)性，需要跟省局去對(duì)接。

（針對(duì)有參比的參比制劑，但是參比制劑的原廠(chǎng)商不提供他的廠(chǎng)商證明，換句話(huà)說(shuō)它沒(méi)有跟國(guó)內(nèi)進(jìn)口的或原產(chǎn)地的承諾，這個(gè)承諾需要我們這些仿制藥企業(yè)去讓原研藥企業(yè)提供一個(gè)進(jìn)口的藥品和原產(chǎn)國(guó)藥品一致的承諾，這個(gè)承諾實(shí)際上在參比制劑申報(bào)的過(guò)程中需要提交的。）

19. 我能查到很多標(biāo)準(zhǔn)，但是這些標(biāo)準(zhǔn)之間的方法差異較大，如何選擇？不同介質(zhì)使用的對(duì)照品溶液的配置方法如何選擇？

答：這些所選的文獻(xiàn)參考或者所用的，都是應(yīng)該由企業(yè)這邊來(lái)決定的，包括一致性評(píng)價(jià)這樣的工作，你做的那些實(shí)驗(yàn)，不管是體內(nèi)的還是體外的，你的目的就是為了向?qū)徟鷨T證明你的產(chǎn)品與原研或者參比是一致的，并不是我們要設(shè)定一個(gè)限度，然后達(dá)到這個(gè)限度就可以，沒(méi)達(dá)到這個(gè)限度就不行。像不同溶出度介質(zhì)的選擇，不同溶出度所選對(duì)照品溶液的選擇，可能一種品種可以，但是換一種品種這個(gè)方法就是不可以的，所以我們對(duì)于這些方法或者參數(shù)選擇時(shí)遵循著一定的基本原則，沒(méi)有說(shuō)是通用的選擇方法。

20. 美國(guó)參比制劑RLD一般都是大規(guī)格，同廠(chǎng)家的小規(guī)格是否可作為一致性評(píng)價(jià)？

答：（這個(gè)問(wèn)題不是我講的，但是我可以把我的理解告訴大家）首先，我們?cè)谶x擇時(shí)應(yīng)該遵循指導(dǎo)原則以及目前出臺(tái)的各種文件，我們做一致性評(píng)價(jià)參比制劑選擇首選的是原研，這里，如果同劑型同規(guī)格，從方法上來(lái)說(shuō)，理論上比較的誤差是最小的，所以我們沒(méi)必要因?yàn)樗趪?guó)外的大規(guī)格是RLD那我們就只選大規(guī)格，明明有小規(guī)格、有同規(guī)格的我們不選。參比制劑的選擇也是應(yīng)該把握它的原則，不能說(shuō)我就只選RLD而其它規(guī)格的就不行。

21. 三批參比存在差異，怎么確定曲線(xiàn)？做到三批是平均，還是怎么選？

答：如果參比差異非常大，那么首選應(yīng)該懷疑這個(gè)品種是否能當(dāng)參比。

22. 建立方法是采用哪種樣品，是參比制劑還是自制的仿制制劑？

答：其實(shí)剛才的PPT里講到了，我們開(kāi)展的預(yù)實(shí)驗(yàn)建立方法采用的是參比制劑。

23. 藥檢所所用到的參比制劑由企業(yè)提供還是藥檢所自己解決？

答：審核時(shí)的參比制劑由企業(yè)提供。

24. BE實(shí)驗(yàn)中，性別的比例如何執(zhí)行？原研的FDA審核報(bào)告中說(shuō)該產(chǎn)品沒(méi)有性別差異，那么在實(shí)際的試驗(yàn)時(shí)性別比例應(yīng)該如何要求？

答：我剛才講到我們?yōu)槭裁丛谑茉囌哌@方面會(huì)有所調(diào)整，就是說(shuō)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，受試者中女性的變異性比男性大。原研審批報(bào)告中同一種藥物在性別方面沒(méi)有差異，是指他的AUC和Cmax沒(méi)有差異嗎？女性受試者變異情況比男性大，因此從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來(lái)說(shuō)，是需要一定的比例差異的。另外，F(xiàn)DA審核報(bào)告中，新藥評(píng)價(jià)和仿制藥評(píng)價(jià)的目的是不一樣的，因此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會(huì)有一些差異。女性受試者的比例我們沒(méi)有做嚴(yán)格的限定，主要看的是適應(yīng)癥、藥物的藥理作用、將來(lái)適用的人群是怎么樣的，如果是一般的人群，那么我們就規(guī)定一個(gè)適當(dāng)?shù)谋壤?，沒(méi)有確切的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在的指導(dǎo)原則也只是一個(gè)引導(dǎo)性的，就是說(shuō)盡量提供一個(gè)有代表性人群的數(shù)據(jù)。

25. 有一個(gè)具體的藥物，人體吸收率較低，國(guó)外采用的指標(biāo)進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，那么我們是否也可以采用這個(gè)？

答：我覺(jué)得國(guó)外的一些指導(dǎo)原則參考我們是可以借鑒的，你要結(jié)合你自己的品種，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)一定要以臨床療效評(píng)價(jià)為指標(biāo)，要結(jié)合患者實(shí)際用藥的情況。那么你選擇的這個(gè)指標(biāo)夠不夠完備，是不是足以說(shuō)明臨床的療效，還是要根據(jù)這個(gè)藥物的藥理作用、臨床作用的機(jī)制是什么、臨床觀(guān)察中有哪些指標(biāo)可以參考。就是說(shuō)國(guó)外的指導(dǎo)原則可以作為參考，只是作為申請(qǐng)人你對(duì)你自己的品種最為了解，對(duì)他將來(lái)的臨床療效可能會(huì)有一個(gè)預(yù)期，這個(gè)時(shí)候你要發(fā)揮你的主觀(guān)能動(dòng)性參考國(guó)外的指導(dǎo)原則。

26. 溶出曲線(xiàn)的穩(wěn)定性考察是做一條還是多條、考察參比制劑的穩(wěn)定性是一批還是多批？

答：今天上午我說(shuō)了，之所以考察溶出曲線(xiàn)穩(wěn)定性，是對(duì)于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的產(chǎn)品。前期我們會(huì)查閱一些文獻(xiàn)，如果有報(bào)道說(shuō)這個(gè)不是很穩(wěn)定，那么你就要小心了，就要多做一些工作了；但是如果是很穩(wěn)定，可以先做一條試一下，做一條比較苛刻的，如強(qiáng)酸，看變化是否大。其實(shí)，我們不是要求你溶出穩(wěn)定性是一個(gè)必做的，對(duì)于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的；但是如果你不放心的話(huà)，你最好做一下，我們也不是要求你各個(gè)曲線(xiàn)都做，為了心中有數(shù)，你可以做一條或者多條，這個(gè)沒(méi)有強(qiáng)制要求，因?yàn)檫@個(gè)本身就是為了你后面的復(fù)核做基礎(chǔ)的，所以我們沒(méi)有必須非得你做，必須做一條或者必須做四條，或者更多更少。如果很穩(wěn)定，你也可以不做，如果你很有信信心的話(huà)。另外，參比制劑是一批還是多批？如果你就（只）買(mǎi)了一批，也不可能要求你做多批，另外，做多批的目的也就是考察參比批間的均一性和整體的穩(wěn)定性。所以沒(méi)有一個(gè)強(qiáng)制的標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)都是大家自己在研究過(guò)程中判斷的。

27. 對(duì)于特殊的品種，如有重要提取物的，像這些具有中國(guó)特色的制劑，為什么要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)？

答：雖然這些品種是中國(guó)內(nèi)的制劑，但是它的療效與質(zhì)量能否得到保證。跟誰(shuí)評(píng)價(jià)，跟誰(shuí)一致，這個(gè)不是說(shuō)一定要有一個(gè)固定的模式。問(wèn)題里說(shuō)，國(guó)家局有沒(méi)有公布一些建議，或者資料？其實(shí)這些特殊的制劑，應(yīng)該是你企業(yè)自己是評(píng)價(jià)的主體，你對(duì)你自己的產(chǎn)品應(yīng)該是最了解的，怎么能保證質(zhì)量和療效，這應(yīng)該是你自己提出一個(gè)評(píng)價(jià)的方案，所以我們企業(yè)應(yīng)該動(dòng)腦筋，而不是你讓我怎么做我就怎么做，其實(shí)每個(gè)品種都不一樣，每個(gè)品種都有他的特殊性，所以我們不可能給每一個(gè)品種都給一個(gè)固定的模式說(shuō)這個(gè)品種就這么做，例如復(fù)方甘草酸苷片，我知道它有浸膏等等非常復(fù)雜的，那么你肯定不能說(shuō)也去做四條溶出曲線(xiàn)，這根本沒(méi)法做，那么怎么評(píng)價(jià)呢？他的質(zhì)量是否可控呢，目前市場(chǎng)上有30多家企業(yè)生產(chǎn)，那么這30多家肯定都不是一樣的，有的外觀(guān)也不一樣。那么怎么讓所有的都有一樣的，這個(gè)應(yīng)該是各個(gè)廠(chǎng)家自己或者協(xié)會(huì)發(fā)揮作用，對(duì)這個(gè)品種提出一個(gè)可行的評(píng)價(jià)方法，如控制質(zhì)量，甘草浸膏它的含量包括它的指紋圖譜、工藝的固定等等的控制。這些不能用常規(guī)的評(píng)價(jià)方法，所以我們希望企業(yè)對(duì)這個(gè)產(chǎn)品能夠先提出一個(gè)評(píng)價(jià)方案，實(shí)際上也是通過(guò)這個(gè)一致性評(píng)價(jià)工作來(lái)提高我們的質(zhì)量、提高我們的療效。這么年的產(chǎn)品在市場(chǎng)上的反饋情況、在醫(yī)院的療效等，都可以廣泛的征集使用單位的臨床醫(yī)院的反饋情況，這都可以作為你的產(chǎn)品是否在質(zhì)量較安全有效提供一些依據(jù)吧。然后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，像這些特殊的品種都有特殊的評(píng)價(jià)方法，所以需要我們企業(yè)動(dòng)腦筋，每一個(gè)評(píng)價(jià)方法都是需要自己提出的，你們也可以跟相關(guān)的工作單位聯(lián)系，討論一下，提出一個(gè)可行的并且有說(shuō)服力的評(píng)價(jià)方法，然后開(kāi)展相應(yīng)的工作。然后一致性評(píng)價(jià)組再組織相關(guān)專(zhuān)家對(duì)你的方案進(jìn)行評(píng)估?，F(xiàn)在我們老師不能給你一個(gè)比較滿(mǎn)意的回答，說(shuō)你這個(gè)品種該這么做，這個(gè)不是很現(xiàn)實(shí)的。

28. 參比制劑備案繁瑣、時(shí)間長(zhǎng)，影響企業(yè)的工作進(jìn)展，可否進(jìn)行簡(jiǎn)化？

答：我在這里澄清一點(diǎn)，參比制劑的備案并不是說(shuō)你一定要備，必須備，不備就不能進(jìn)行后續(xù)的工作。這個(gè)是沒(méi)有關(guān)系的，換句話(huà)說(shuō)，假如國(guó)家已經(jīng)公布參比制劑的目錄了，那還需要大家備案嗎？不需要。所以無(wú)論是參比制劑的備案還是協(xié)會(huì)的推薦、以及原研企業(yè)或者國(guó)際公認(rèn)的仿制藥企業(yè)來(lái)進(jìn)行自主申報(bào)，主要都是一個(gè)多措并舉，很多不同的情形不同的主體，都是為了更快的獲得參比制劑的信息，我相信如果大家獲得的渠道信息全都是一樣的，充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，那么經(jīng)過(guò)專(zhuān)家審議，那么就很容易達(dá)成共識(shí)。如果大家報(bào)上來(lái)的東西參差不齊，那么如果大家報(bào)上來(lái)的東西越多，那么這個(gè)情形也就越復(fù)雜。另外，據(jù)我了解，一些下了比較大的功夫備案的企業(yè)，并沒(méi)有等參比制劑公布就開(kāi)始開(kāi)展相關(guān)的工作了。所以參比制劑備案60個(gè)工作日也不是就一定能下來(lái)，因?yàn)槲覀兡壳懊媾R的情形是相當(dāng)復(fù)雜的。

29. 相同品種，幾個(gè)企業(yè)聯(lián)合弄國(guó)家局認(rèn)不認(rèn)可？

答：我也不好說(shuō)國(guó)家局認(rèn)不認(rèn)可，但是據(jù)我所了解，國(guó)家局是鼓勵(lì)產(chǎn)業(yè)搞同盟的，也不見(jiàn)得就你一家或每家都在做，那你可以搞這種交流，但是你不能大家就這一套資料就想報(bào)下來(lái)，我個(gè)人認(rèn)為這樣是可以的，研究的研究、交流的交流、共享的共享，但是你們最終肯定是在各自的生產(chǎn)線(xiàn)上做，各自做自己的BE實(shí)驗(yàn)，幾家聯(lián)合企業(yè)可以報(bào)一個(gè)文號(hào)，但是你不能因?yàn)槟銈兪且黄鸬?，都一樣的，所以批一個(gè)就要批三個(gè)。

30. 一個(gè)品種有三家通過(guò)一致性評(píng)價(jià)工作招標(biāo)采購(gòu)沒(méi)有通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品，一個(gè)品種是07年批準(zhǔn)的1類(lèi)新藥？

答：1類(lèi)新藥是1點(diǎn)幾類(lèi)的，如果是1.1類(lèi)的，那你就是原研了，那還做啥一致性評(píng)價(jià)；如果你不是1.1類(lèi)的，那就有多種情形，但總局的公告都寫(xiě)得很清楚，凡是和原研不一致的都需要做，只是做的節(jié)奏是不一樣的，比如2018年內(nèi)應(yīng)該干什么。另外這里還帶有另外一個(gè)問(wèn)題，我是注射劑，你們?yōu)槭裁床灰易?？沒(méi)有不讓大家做，注射劑也是鼓勵(lì)大家做，但是具體的目錄出臺(tái)是分階段進(jìn)行的，我們先做口服的，一是大家都比較關(guān)注，二是大家都知道口服有一個(gè)吸收的過(guò)程，一般吸收過(guò)程對(duì)療效都是有較大的影響，所以我們先做口服的。

31. 如果大規(guī)格做BE了，那么相應(yīng)的小規(guī)格申請(qǐng)豁免還需不需要相關(guān)的信息？

答：大規(guī)格做了BE，小規(guī)格也要做溶出曲線(xiàn)，要證明跟它是一致的。關(guān)于規(guī)格，我們今天也說(shuō)了，你首先是處方必須是完全一樣，比例是等比例改變的，是可以的。你要是將你的小規(guī)格跟大規(guī)格做BE試驗(yàn)的相關(guān)信息都要做了，不是說(shuō)大規(guī)格做了小規(guī)格都不用考察了，這個(gè)是不對(duì)的。你的小規(guī)格必須也要做相關(guān)的跟大規(guī)格的溶出曲線(xiàn)等的考察都應(yīng)該做。

32. 大規(guī)格已完成了還沒(méi)拿到批件，已經(jīng)上市的是低規(guī)格的，現(xiàn)在申請(qǐng)?jiān)黾拥母咭?guī)格的已經(jīng)完成了BE試驗(yàn)，那么低規(guī)格的是否可以豁免？

答：首先完成BE試驗(yàn)就要有詳細(xì)的是試驗(yàn)數(shù)據(jù)，另外要有給你批準(zhǔn)了的高規(guī)格的（即拿到批件），你還要證明你的低規(guī)格與高規(guī)格的處方是完全成比例的。首先你得拿到批件，不然僅是做完BE試驗(yàn)是不夠的。

33. 不同規(guī)格，有的規(guī)格在槳法50rpm就可以達(dá)到平臺(tái)（即全部溶出），但其它的20mg規(guī)格需要75rpm，也就是這兩個(gè)曲線(xiàn)是不一致的，那么這兩個(gè)規(guī)格中的10mg的能否豁免BE試驗(yàn)？

答：首選要確認(rèn)處方是否一致，如果是一樣的只是大小的不一樣，那溶出曲線(xiàn)應(yīng)該是一致的，但現(xiàn)在溶出曲線(xiàn)一個(gè)是50rpm一個(gè)要75rpm才能溶出，說(shuō)明你的工藝應(yīng)該是有些不一致。那么在這種情況下是不能夠說(shuō)明10mg是可以豁免的，申請(qǐng)豁免的理由應(yīng)該不是很充分。

34. 預(yù)實(shí)驗(yàn)是否需要備案？

答：是的，需要。預(yù)實(shí)驗(yàn)也是需要委員會(huì)的批準(zhǔn)并且備案，還需要在臨床實(shí)驗(yàn)公示平臺(tái)上面公示。

35. 如果預(yù)實(shí)驗(yàn)失敗了，是否仍需要重新備案？

答：是的，每一次臨床實(shí)驗(yàn)都需要同樣的對(duì)待、同樣的備案，由委員會(huì)的批準(zhǔn)、然后公示、再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

36. 預(yù)實(shí)驗(yàn)的BE報(bào)告是否也按照新的標(biāo)準(zhǔn)、新的CDE格式提交？

答：這個(gè)沒(méi)有嚴(yán)格的規(guī)定。

37. 如果已經(jīng)獲得了臨床批件，是否還需要備案？

答：我不知道為什么會(huì)有這樣的疑問(wèn)，這兩者是相輔相成的，有臨床批件了也可以備案，這并不影響臨床實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展。

38. 對(duì)于需要進(jìn)行工藝變更的情形一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求進(jìn)行變更后，工藝和參比制劑的研究，而變更工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)需要變更前后變更后空間的研究，故本次一致性評(píng)價(jià)變更工藝是否涉及需要進(jìn)行變更前、變更后和參比制劑三者之間的研究？

答：對(duì)于一致性評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)，任何變更的目的都是要將你變更后的產(chǎn)品和參比制劑進(jìn)行研究，看他們是否一致，那么變更前的肯定就不用再研究；但若不是一致性評(píng)價(jià)方面的工作，僅是你報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，那么你需要對(duì)變更前和變更后的產(chǎn)品進(jìn)行研究。就看你用來(lái)干嘛。

39. 開(kāi)展溶出曲線(xiàn)人員是不是需要資質(zhì)認(rèn)證？

答：剛才也講到，人員是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一個(gè)因素，那么人員肯定是需要經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的，至于經(jīng)過(guò)什么樣的培訓(xùn)就覺(jué)得他能適合開(kāi)展這方面的工作，這個(gè)是由企業(yè)自己來(lái)決定的。

40. 溶出曲線(xiàn)可否采用F1小于15這種差異因子的方法來(lái)評(píng)價(jià)？

答：是可以的。不僅差異因子，活性依賴(lài)法也可以。你用什么樣的方法，或者跳出這樣的方法用其他的方法，都行，但是你要說(shuō)清楚。我們用相似因子法，因?yàn)榇蠹叶际煜?、都在使用，你就不需要做太多的解釋?zhuān)現(xiàn)2大于50就可以了，我們就認(rèn)為是相似的；對(duì)于其它我們不熟悉的方法，你就要解釋清楚：首先你要讓審評(píng)員明白這個(gè)方法是適用的，然后你才能使用。

41. 藥物在ph1.2的介質(zhì)中不穩(wěn)定，即1小時(shí)內(nèi)可能會(huì)降解2%，該怎么去研究？

答：剛才也說(shuō)了，對(duì)于溶出曲線(xiàn)的研究的時(shí)候，一定要在人體內(nèi)不同器官、不同部位的溶解變化，而且他考察的是仿制制劑與參比制劑之間的差異，那么，如果我們有降解，那原研或者參比制劑是否也有降解，我們是不是和他降得一樣，畢竟體外這一塊與體內(nèi)還是有差異的：在體內(nèi)降解，很可能是溶出多少他就是吸收多少，來(lái)不及降解。所以這里遵循一個(gè)原則就可以了，你做到和參比制劑或原研制劑一樣的溶出行為就可以了。

42. 仿制制劑與參比制劑的外形尺寸上有差異，比如一個(gè)是圓形片、一個(gè)是異形片？

答：這種外形的差異，包括顏色的差異（如一個(gè)包衣一個(gè)沒(méi)有包衣），這些都不是本質(zhì)的原因。我們要考察的是他的質(zhì)量與療效的一致，差異沒(méi)有關(guān)系，只要最后的療效一致就行了。

43. 怎么建立一個(gè)有區(qū)分力度的溶出曲線(xiàn)？

答：這不是一個(gè)太容易回答的問(wèn)題。在藥物研發(fā)包括溶出方法的建立過(guò)程中，都是很難詳細(xì)說(shuō)明的。我只能舉個(gè)例子：以轉(zhuǎn)數(shù)為例，假如我最后選擇了75rpm，籃法75rpm是可以的，那為什么要選擇75rpm你要說(shuō)清楚，我將50、75、100這三個(gè)都做了，75是區(qū)分力最好的，那么75就是目前我們所有考察的方法中區(qū)分力最好的，那么選擇它就是有理由的。

44. 如果有進(jìn)口的原研，一定要有工藝與原產(chǎn)地的承諾，這個(gè)承諾如何獲得？

答：可能是我剛才講的時(shí)候沒(méi)有講清楚，這個(gè)是指的是原研企業(yè)他自己申報(bào)我要作為參比制劑時(shí)候，我們需要他要提供這樣的承諾，必須承諾生產(chǎn)國(guó)與原產(chǎn)國(guó)完全一致。地產(chǎn)化的藥品也是有這樣的問(wèn)題，你要有跟原研是完全一致的證明，這個(gè)都是由原研企業(yè)和原研地產(chǎn)化企業(yè)來(lái)提供這個(gè)承諾。

45. 按照藥品注冊(cè)管理辦法，仿制藥品申報(bào)的時(shí)候藥學(xué)階段的參比制劑是否需要報(bào)備？

答：目前來(lái)說(shuō)，參比制劑的備案程序只對(duì)一致性評(píng)價(jià)。

46. 不同規(guī)格怎么辦，改了劑型怎么辦？或者說(shuō)不算大的改劑型算小的改劑型，如普通片劑改為分散片或腸溶片？

答：這些問(wèn)題的復(fù)雜性在于，完全一樣的、能夠找得著的、不同比例的怎么去做，也就是買(mǎi)不到怎么辦、要買(mǎi)多少量。有些改劑型的，如膠囊改成片劑，那我是拿不同劑型的去對(duì)標(biāo)、做BE，還是說(shuō)這種是屬于找不到參比制劑范疇，因?yàn)閺乃帉W(xué)等效的角度來(lái)說(shuō)，片劑和膠囊是不等效的，雖然他們可能屬于臨床可替代，但不算藥學(xué)等效，這是一種情形。另外，我們還有另一種情形，當(dāng)年我們可能有某些商業(yè)上的想法，或者想借助于臨床方面的優(yōu)勢(shì)，所以最后做了各種各樣的改變，比如一個(gè)明明很容易溶解的我非要做成一個(gè)分散片、不需要做腸溶的我們非要做成腸溶片，這個(gè)時(shí)候，一致性評(píng)價(jià)來(lái)臨了，大家就會(huì)很糾結(jié)：我們能不能拿普通片作為參比制劑，如果能做那就是不是能做BE了，如果不能做那是不是要走臨床有效性了，所以這些都是需要研究的，這是第一點(diǎn)。第二呢，按照現(xiàn)在的指導(dǎo)原則的定義，原研我們是顧不上原研的，但確實(shí)是國(guó)外沒(méi)有的、國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的，而且甚至有些品種賣(mài)得還比較好，那么這些品種能不能作為原研或參比呢，這就是新的問(wèn)題了。還有一些品種是普藥中用得比較多的、但國(guó)外已經(jīng)沒(méi)有了，或者說(shuō)現(xiàn)在國(guó)外本來(lái)就沒(méi)有不但我們國(guó)內(nèi)有幾百家，而且根據(jù)現(xiàn)有的資源，也不知道誰(shuí)當(dāng)首仿，這些都是需要研究的。參比制劑太復(fù)雜了，因?yàn)榘凑瘴覀冃碌淖?cè)分類(lèi)，或者說(shuō)美國(guó)84年有的仿制藥法案以后，我們當(dāng)時(shí)也和他們采用同樣的仿制要求，有可能就沒(méi)有現(xiàn)在的這些問(wèn)題了，幾種質(zhì)量的問(wèn)題怎么解決肯定是復(fù)雜的，這些有些是稍微改改的，有些是改得很多的、國(guó)外完全找不到可以對(duì)比的產(chǎn)品，還有一些產(chǎn)品，像有些化藥，給個(gè)化藥文號(hào)，但明明是個(gè)生化藥，而且是個(gè)多組分的生化藥，不是我們這種簡(jiǎn)單的合成出來(lái)的或自己發(fā)酵出來(lái)的，當(dāng)時(shí)可能也是給了一些化藥文號(hào)，那這算不算傳統(tǒng)意義上的化藥，要不要評(píng)，這些都是下一階段需要研究的一個(gè)問(wèn)題。

47. 國(guó)辦發(fā)8號(hào)文中說(shuō)，找不到參比需要進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)，那么是先開(kāi)展藥學(xué)研究還是直接進(jìn)入臨床有效性試驗(yàn)？

答：文件中說(shuō)得很清楚，對(duì)于找不到參比的需要開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)，這又分為兩種情形：一、不涉及處方工藝的變更，那么下一階段可以通過(guò)備案開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)，什么都沒(méi)改過(guò)，不涉及處方工藝的變更，你現(xiàn)在是什么樣子，將來(lái)還是什么樣子，只是做做臨床有效性試驗(yàn)，那么就不需要開(kāi)展藥學(xué)研究；二，涉及處方工藝的變更，那么需要按照現(xiàn)有的注冊(cè)管理辦法做一個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)趺醋瞿憔驮趺醋?，需要先提交、審批、再臨床。

48. 開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)是按照切入試臨床有效性試驗(yàn)還是上升質(zhì)量的一致性評(píng)價(jià)？

答：今天下午李玉老師已經(jīng)說(shuō)得很清楚，他的報(bào)告里面有。

49. 若前三家都通過(guò)了臨床有效性試驗(yàn)的，那其他的企業(yè)怎么做，能不能選擇前三家里的某一個(gè)當(dāng)參比？

答：個(gè)人覺(jué)得有點(diǎn)晚。三家臨床試驗(yàn)都做完了，可能我們給的時(shí)限是2021年，至于我們目前的參比制劑怎么推，按照現(xiàn)有的指導(dǎo)原則該怎么做，我們的臨床工作也不斷的完善，下一階段我們也要考慮國(guó)家仿制藥的橙皮書(shū)的制定，橙皮書(shū)怎么制定、哪些可以當(dāng)參比，我相信那一階段我們都會(huì)集中的考慮，那個(gè)時(shí)候再來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題就會(huì)更加的確切了。

50. 買(mǎi)來(lái)到參比制劑的期限肯定小于他的有效期，所以參比制劑的穩(wěn)定性需要做多長(zhǎng)時(shí)間？是否按照長(zhǎng)期0、3、6、9、12、24每個(gè)月都做？

答：這個(gè)其實(shí)今天上午也講到了，參比制劑沒(méi)有穩(wěn)定性，只有溶出曲線(xiàn)，為了防止你買(mǎi)的參比制劑將來(lái)在復(fù)核過(guò)程中有差異，所以需要做穩(wěn)定性考察（溶出曲線(xiàn)），在參比制劑買(mǎi)回來(lái)了之后因預(yù)實(shí)驗(yàn)需要會(huì)做一次溶出曲線(xiàn)，然后在做的預(yù)實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，比如再過(guò)個(gè)一兩個(gè)月可以又做一次參比制劑的溶出曲線(xiàn)，看看參比是溶出曲線(xiàn)有沒(méi)有差異，不是說(shuō)拿參比制劑去做穩(wěn)定性試驗(yàn)，并且在我們的申報(bào)資料的要求里也沒(méi)有參比制劑穩(wěn)定性的考察，只是當(dāng)你的處方工藝改了之后你要做一個(gè)穩(wěn)定性考察。參比制劑是不需要穩(wěn)定性考察的，只是為了復(fù)核，對(duì)溶出曲線(xiàn)進(jìn)行再次重復(fù)試驗(yàn)。

51. 本公司生產(chǎn)的仿制藥用到的原料藥是本公司生產(chǎn)的，那原料藥需要哪些相關(guān)實(shí)驗(yàn)或注意事項(xiàng)？

答：你自己生產(chǎn)的原料藥那你就可以做更深入的研究了，也許你在原來(lái)申報(bào)的時(shí)候就已經(jīng)有些研究了，但可能是不夠的，在新的你查到的原研的和參比的文獻(xiàn)報(bào)道后，對(duì)他的晶型、粒度等信息作比較，你自己的原料藥做起來(lái)更方便，如果拿不到原研的原料藥，那可以自己根據(jù)文獻(xiàn)信息做一些晶型研究等等。另外，像歐洲藥典等的雜質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)等都做得比較細(xì)致，有些產(chǎn)品做出十幾種甚至更多的有關(guān)物質(zhì)，所以從原料藥的源頭控制，你的有關(guān)物質(zhì)等是否能達(dá)到國(guó)外的要求，這些都是你可以開(kāi)展的相關(guān)的研究。你做的越多，對(duì)他的了解越深入，那么你通過(guò)的把握也就越大。

52. 一個(gè)緩釋品種在選擇參比制劑時(shí)，原研已停產(chǎn)，只有一個(gè)相同劑型相同規(guī)格但釋放機(jī)理不一樣的制劑，那可否作為參比制劑？

答：這里面涉及到釋放機(jī)理的問(wèn)題，我們看到我們給出的指導(dǎo)原則都是口服固體制劑，緩釋制劑相對(duì)來(lái)講比較復(fù)雜，業(yè)界里也經(jīng)常討論這事，比如緩釋制劑與普通制劑的釋放機(jī)制不一樣，那我為什么要和你的曲線(xiàn)相同，或者說(shuō)我的曲線(xiàn)就是不同但是體內(nèi)是相同的，這些問(wèn)題在我們的前期探索過(guò)程中都是很困惑的，雖然這個(gè)說(shuō)法正確的，但是若不用曲線(xiàn)去定，特別是緩控釋制劑或其它特殊品種或制劑工藝，曲線(xiàn)一致療效就一致是很難下這種結(jié)論的，F(xiàn)DA也沒(méi)有說(shuō)仿制藥中，特別是緩釋制劑，大家的釋放機(jī)制都要求必須是一樣，并不是以這個(gè)為藥學(xué)等效的關(guān)鍵點(diǎn)，釋藥機(jī)制是可以不一樣的。所以緩釋制劑要做的話(huà)就需要做BE，BE做不了就需要做臨床試驗(yàn)，光從溶出曲線(xiàn)角度不足以證明他的等效。