赫基侖賽注射液是中國全自主創(chuàng)新的靶向CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品,擁有全球獨特的CD19 scFv(HI19a)結(jié)構(gòu)和國際領(lǐng)先的生產(chǎn)制造工藝,在治療成人復發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病(r/r B-ALL)關(guān)鍵性臨床研究中展示出持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴重性:

1、持久的高緩解率:總體緩解率(ORR)達82.1%,中位隨訪9.3個月時,中位緩解持續(xù)時間(DOR)尚未達到。在3個月時仍緩解的患者中,1年時預計有80%患者在持續(xù)緩解中。無論是否后續(xù)接受造血干細胞移植,均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長期生存獲益。

2、顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴重性:3級及以上細胞因子風暴(CRS)發(fā)生率為10.3%;3級及以上免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)發(fā)生率為7.7%,無非預期靶向CD19 CAR-T治療導致的不良事件發(fā)生。

3、持久的高緩解率和安全性明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療手段,是治療成人r/r B-ALL 的重大突破。

北京時間2022年12月12日,在第64屆美國血液學會(ASH)年會上,合源生物科技(天津)有限公司(以下簡稱:合源生物)首次向全球公布赫基侖賽注射液(擬定)(CNCT19細胞注射液,Inaticabtagene Autoleucel)用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病(r/r B-ALL)關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù),由中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學科學院血液學研究所)王迎教授以口頭報告的形式進行大會匯報。

中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學科學院血液學研究所)王迎教授ASH年會報告現(xiàn)場

Oral Presentation (#0660):

Sustained Remission and Decreased Severity of CAR T-Cell Related Adverse Events: A Pivotal Study Report of CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) Treatment in Adult Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R B-Cell ALL) in China

研究設計

該項研究是一項單臂、開放、多中心的關(guān)鍵性注冊臨床研究,由中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學科學院血液學研究所)王建祥教授擔任主要研究者,在全國10家臨床中心開展,主要評估赫基侖賽注射液用于治療成人r/r B-ALL患者的有效性和安全性。入組患者在清淋(環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達拉濱)預處理后接受赫基侖賽細胞注射液單次輸注,目標劑量為0.5×108(±20%)CAR-T陽性細胞。主要研究終點為經(jīng)獨立評審委員會(IRC)評估的赫基侖賽回輸后3個月時的總體緩解率(ORR),包括完全緩解(CR)和血細胞不完全恢復的完全緩解(CRi)。次要研究終點包括3個月內(nèi)總體緩解率(ORR)、微小殘留病陰性率(MRD-)、緩解持續(xù)時間(DOR)、無復發(fā)生存期(RFS)、和總生存期(OS)。

入組患者基線特征

截至2022年9月27日,39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基侖賽注射液回輸,細胞產(chǎn)品制備成功率100%,入組患者包含多項預后不良特征:

●難治患者比例高:32例(82.1%)患者為難治B-ALL患者,29例(74.3%)患者既往接受過≥2線抗B-ALL的標準治療,7例(17.9%)患者既往接受過造血干細胞移植。

●腫瘤負荷高:24例(61.5%)患者骨髓原始幼稚淋巴細胞比例>50%,13例(33.3%)患者骨髓原始幼稚比例>75%。

●攜帶與ALL預后不良密切相關(guān)的異?；?25例(64.1%)患者攜帶至少一種與ALL預后不良密切相關(guān)的基因異常,包括BCR-ABL融合基因陽性、TP53缺失、MLL重排、IKZF1基因缺失、E2A-PBX1融合基因陽性等。

研究結(jié)果

赫基侖賽注射液在治療成人復發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病(r/r B-ALL)關(guān)鍵性臨床研究中顯示出:

●總體緩解率高且達深度緩解:

■3個月內(nèi)的總體緩解率(ORR)高:在39例接受赫基侖賽注射液回輸?shù)幕颊咧?有32例患者達到緩解,3個月內(nèi)的ORR為82.1%(95%CI:66.47, 92.46)。

■3個月時的總體緩解率(ORR)高:在39例接受赫基侖賽注射液回輸?shù)幕颊咧?經(jīng)IRC評估有25例患者達到緩解,3個月時的ORR為64.1%(95%CI:47.18, 78.80)。

■CR(完全緩解)率高:32例3個月內(nèi)獲得ORR的患者中,26例為CR, CR率達66.7%(26/39)。25例3個月時獲得ORR的患者中,20例為CR,CR率達51.3%(20/39)。

■MRD陰性率高:3個月時和3個月內(nèi)達CR或CRi患者中MRD陰性率分別為92.0%和100%。

表1:有效性數(shù)據(jù)總結(jié)

●緩解持久穩(wěn)定,長期生存獲益:

接受赫基侖賽注射液治療后,達到緩解(CR/CRi)的患者,顯示出可獲得持久的緩解(DOR),延長的無復發(fā)生存期(RFS)和總生存期(OS)。對于回輸后3個月時仍處于CR/CRi的患者(N=25),其DOR、RFS和OS顯示出進一步延長趨勢。后續(xù)是否接受移植對于DOR、RFS和OS無明顯影響,即患者后續(xù)無論是否接受移植,均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長期生存獲益。

● 緩解持續(xù)時間(DOR):

■中位隨訪9.3個月(1.6-19.0個月),中位DOR未達到,預計12個月DOR率為66.7%,3個月時達到CR/CRi患者中12個月DOR率達80%;

■至數(shù)據(jù)截止日,在無后續(xù)造血干細胞移植的情況下,最長持續(xù)緩解時間已超過18個月,患者仍處于持續(xù)緩解中,并且在體內(nèi)可檢測到赫基侖賽細胞長期存續(xù)。

圖1:DOR泳池圖

●無復發(fā)生存期(RFS)與總生存期(OS):

■中位隨訪8.0個月(1.2-19.0個月),中位RFS和OS均未達到;

■3個月內(nèi)達到CR/CRi患者中(N=32),預計12個月RFS率和OS率分別達64.4%和72.0%;

■3個月時達到CR/CRi患者中(N=25),預計12個月RFS率和OS率分別為80.0%和85.6%。

圖2:RFS KM生存曲線

圖3:OS KM生存曲線

●安全性優(yōu)異,展現(xiàn)出顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴重性

■在39例受試者中,33例(84.6%)受試者發(fā)生細胞因子釋放綜合征(CRS),大部分為1~2級CRS,僅4例(10.3%)受試者為3級及以上CRS;

■在39例受試者中,4例(10.3%)受試者發(fā)生免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS),僅3例(7.7%)受試者發(fā)生3級及以上ICANS;

■所有≥3級CRS和ICANS均得到緩解,無CRS/ICANS相關(guān)死亡事件發(fā)生;

■無非預期靶向CD19 CAR-T治療導致的不良事件發(fā)生。

白血病是最常見的血液腫瘤之一,中國白血病發(fā)病率約為每年6.21/10萬[1],美國白血病年發(fā)病率約為12.9/10萬[2]。急性淋巴細胞白血病(ALL)約占所有白血病的15%,其中B淋巴細胞型-ALL(B-ALL)約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復發(fā)率高,約60%的患者最終會進展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者預后極差,嚴重危及生命,臨床缺乏有效治療手段,生存期僅2-6個月,中國患者近30年生存無顯著改善,存在巨大的未被滿足的臨床需求,急需新的有效治療延長患者的生存和提高患者生活質(zhì)量。國內(nèi)尚未有治療成人r/r B-ALL的CAR-T產(chǎn)品獲批上市。

[1] Cancer incidence and mortality in China, 2016

赫基侖賽注射液的主要研究者、中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(中國醫(yī)學科學院血液學研究所)副所院長、國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心主任王建祥教授表示:

“赫基侖賽注射液在治療成人r/r B-ALL患者的關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)令人振奮,顯示出高緩解率、深度緩解且持久穩(wěn)定、并為患者帶來長期生存獲益,展現(xiàn)了顯著的臨床價值,將改寫中國成人r/r B-ALL患者治療現(xiàn)狀。我們期待赫基侖賽注射液的早日獲批上市,以滿足中國乃至全球r/r B-ALL巨大未被滿足的臨床需求。同時,再次感謝赫基侖賽細胞注射液研發(fā)團隊、臨床研究者團隊、尤其是受試患者為之付出的努力!”

合源生物首席執(zhí)行官CEO呂璐璐博士表示:

“赫基侖賽注射液在已開展的r/r B-ALL 的臨床研究中已治療了超過100例中國患者,這也是迄今最大規(guī)模的中國患者人群CD19 CAR-T臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)積累。在成人r/r B-ALL關(guān)鍵性臨床研究達到主要終點的基礎上,我們也已啟動了兒童及青少年人群的注冊臨床研究,以實現(xiàn)赫基侖賽注射液在急性淋巴細胞白血病領(lǐng)域的全面領(lǐng)先布局。同時,我們也在積極推動源自中國的CD19 CAR-T走向全球,赫基侖賽注射液已獲得美國FDA治療急性淋巴細胞白血病的孤兒藥資格認定,即將向FDA提交IND申請,期待為中國和全球患者帶去更多治療選擇和希望!”