連花清瘟膠囊/顆粒是應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)研發(fā)的用于治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病的代表性中成藥,在SARS、甲流、新冠肺炎等疫情防控中發(fā)揮重要作用。連花清瘟作為國家中醫(yī)藥重大成果“三方三藥”之一,列入國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第四/五/六/七/八/九版)及國家中醫(yī)藥管理局《新冠肺炎感染者居家中醫(yī)藥干預(yù)指引》推薦用藥。連花清瘟上市至今近20年累計應(yīng)用11億余人次,應(yīng)用廣泛、用藥安全、療效確切,使其在我國及世界新冠肺炎疫情防控中發(fā)揮了積極作用。

一、連花清瘟匯集中醫(yī)藥兩千年抗擊疫病用藥經(jīng)驗,名方化裁應(yīng)用安全

連花清瘟以中醫(yī)絡(luò)病理論為指導(dǎo),針對“疫毒襲肺、壅滯肺絡(luò)”病機(jī)特點,以“清瘟解毒、宣肺泄熱”作為組方原則。全方匯集中醫(yī)藥兩千年抗擊疫病的用藥經(jīng)驗,以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎(chǔ)方,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗,廣藿香芳香化濕護(hù)脾胃,紅景天提高免疫固正氣,融匯三朝古方,祛邪與扶正兼顧,體現(xiàn)了積極干預(yù)組方特色[1]。

其中,麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)制以來,成為后世醫(yī)家清泄肺熱的代表方劑而沿用至今,一項納入765名受試者的Meta分析顯示應(yīng)用麻杏石甘湯安全性良好[2];銀翹散源自清代吳鞠通《溫病條辨》,清解外邪具有良效,一項納入848例受試者的Meta分析顯示,聯(lián)合應(yīng)用銀翹散比單用西藥療效更好,且在改善相應(yīng)指標(biāo)的同時,不良反應(yīng)較單用西藥明顯降低[3]。通過檢索CNKI從1999年1月至2020年3月銀翹散相關(guān)研究文獻(xiàn)991篇,分析顯示聯(lián)合麻杏石甘湯的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越來越大一直延續(xù)至今,成為病毒類呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的研究熱點和新趨勢[4],也是國家及各省市新冠肺炎診療方案中推薦較多的方劑[5]。麻杏石甘湯與銀翹散聯(lián)合應(yīng)用更有利于提高臨床治療效果,改善患者臨床癥狀,臨床用藥安全[6-,7,8,9],且二者聯(lián)合應(yīng)用促進(jìn)疾病恢復(fù),減少不良反應(yīng)[10]。另有研究也顯示麻杏石甘湯、銀翹散與奧司他韋聯(lián)合應(yīng)用較單純應(yīng)用奧司他韋更具有安全性[11]。

連花清瘟中大黃汲取明代吳又可治瘟疫善用大黃通腑瀉肺的臨證經(jīng)驗;紅景天自南宋時期就作為藥用,在連花清瘟方中發(fā)揮清肺化瘀、調(diào)節(jié)免疫的功效,研究證實不同劑量的紅景天均不引起小鼠機(jī)體肝腎等組織的毒副反應(yīng),安全性很高[12]?？梢?連花清瘟膠囊源自三朝名方,相關(guān)經(jīng)典方劑沿用千年至今仍在臨床上廣泛使用,安全性良好。

二、藥理毒理研究證實連花清瘟安全性

臨床前安全性評價:依據(jù)《中藥新藥研究指南》的要求對連花清瘟進(jìn)行了單次給藥毒性試驗及一個月長期毒性給藥試驗以支持上市申請,具體為:連花清瘟小鼠急性毒性試驗(最大給藥量試驗);連花清瘟大鼠長期毒性試驗,結(jié)果表明連花清瘟對大鼠一般狀況、體重、血象、生化指標(biāo)及主要臟器均無明顯影響,也未見肝腎功能異常反應(yīng)。

上市后系統(tǒng)毒理學(xué)研究:急性毒性實驗研究,結(jié)果顯示連花清瘟給藥大鼠劑量達(dá)到18g/kg,相當(dāng)于人臨床用量的453倍,未出現(xiàn)藥物相關(guān)毒性反應(yīng)。長期毒性研究中使用劑量相當(dāng)于人臨床用量24倍和145倍,犬、大鼠連續(xù)給藥4周,未出現(xiàn)不良反應(yīng)。安全藥理研究通過開展單次灌胃給藥對大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)、灌胃給藥對犬心肺功能影響的研究,結(jié)果表明連花清瘟對心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系無影響,未見肝腎功能異常。

三、臨床研究證實連花清瘟應(yīng)用安全、有效

1、Meta分析表明連花清瘟安全性良好

一項連花清瘟自上市至2021年2月的217項臨床研究不良反應(yīng)的Meta分析,涉及連花清瘟治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病的臨床研究,結(jié)果顯示連花清瘟或聯(lián)合常規(guī)藥物組較常規(guī)藥物組總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低(P<0.001),未見與連花清瘟有關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。該Meta分析中發(fā)現(xiàn)的連花清瘟主要不良反應(yīng)與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心監(jiān)測到的惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)一致[13],并已在2019年3月以嶺藥業(yè)對連花清瘟藥品說明書進(jìn)行的修訂中得到了體現(xiàn)。

  通過檢索PubMed、CNKI連花清瘟治療新冠肺炎的Meta分析文章共10篇,分析結(jié)果均顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,連花清瘟不僅在提高總有效率、提高癥狀消失率和CT好轉(zhuǎn)率、降低轉(zhuǎn)重癥率方面顯示出確切的臨床療效,而且具有良好的安全性,應(yīng)用連花清瘟未增加不良反應(yīng)發(fā)生率,未見肝損傷不良反應(yīng)的報道[14-23]。

2、連花清瘟治療無癥狀感染者、密切接觸者療效確切,安全性良好

針對無癥狀感染者,連花清瘟治療新冠病毒無癥狀感染者隨機(jī)對照研究顯示,連花清瘟在14天的隔離觀察期間明顯提高無癥狀感染者核酸轉(zhuǎn)陰率81.21%,核酸轉(zhuǎn)陰時間較對照組縮短7天(近50%),降低臨床癥狀出現(xiàn)比例47.5%,降低轉(zhuǎn)為普通型比例51.4%,且無記錄嚴(yán)重不良事件。該研究發(fā)表于J Integr Complement Med(影響因子2.579)[24]。

針對密切接觸者,完成連花清瘟前瞻性開放標(biāo)簽1976例真實世界研究,結(jié)果顯示,密接及次密接人群預(yù)防應(yīng)用連花清瘟后核酸檢測陽性率較對照組降低76%,發(fā)熱癥狀的發(fā)生率較對照組降低85%,服用連花清瘟具有良好的安全性,文章發(fā)表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine(影響因子2.64)[25]。

四、連花清瘟上市近20年,不良反應(yīng)屬于非常罕見級別,臨床應(yīng)用安全

國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告顯示,連花清瘟膠囊自上市截止2022年11月30日,累積銷售量約424億粒。按照口服一次4粒,一日3次,3天作為一個療程估算用藥人數(shù)約11.79億人次,不良反應(yīng)發(fā)生率0.10?(十萬分之一)。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)推薦,其不良反應(yīng)發(fā)生率屬于非常罕見級別,未見與連花清瘟相關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。

經(jīng)檢索,截止2022年11月,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的“藥械安全警示”、國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的“藥品說明書修訂公告”和藥品不良反應(yīng)信息通報等藥械安全性提示均未曾涉及到連花清瘟。從目前監(jiān)測情況來看,該品種的風(fēng)險低,且該品種說明書中不良反應(yīng)、禁忌、注意事項等用藥安全方面的提示已較為充分,產(chǎn)品說明書中列出的常規(guī)藥物警戒措施基本可以滿足臨床安全合理用藥的需求。

綜上可見,連花清瘟汲取兩千年中醫(yī)藥抗疫用藥經(jīng)驗,匯集東漢張仲景《傷寒雜病論》、清代吳鞠通《溫病條辨》及明代吳又可《溫疫論》三朝名方,配伍紅景天清肺化瘀、調(diào)節(jié)免疫,藿香芳香化濕護(hù)脾胃,組方用藥歷史悠久。臨床前藥理毒理研究顯示連花清瘟在急性毒理、長期毒理和安全藥理等方面均具有良好安全性,未見肝腎功能損傷。連花清瘟自上市以來開展了百余項臨床研究,Meta分析顯示在治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病方面均具有良好的安全性。該藥物上市后近20年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心監(jiān)測到的最常見的不良反應(yīng)已在說明書中加以體現(xiàn)?？傊?連花清瘟從組方用藥歷史實踐、臨床前藥理毒理、臨床研究及Meta分析、上市后大規(guī)模人群中不良反應(yīng)監(jiān)測等多方面均證實其具有良好的安全性,30余次列入病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病國家權(quán)威指南共識推薦用藥,成為應(yīng)對呼吸系統(tǒng)公共衛(wèi)生事件的品牌中成藥。

五、連花清瘟與布洛芬等西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性

一項針對112例兒童的連花清瘟和布洛芬顆粒等西藥聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究,結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用與單用布洛芬顆粒西藥不良反應(yīng)發(fā)生率無差異,未見肝腎功能損傷[26]。一項提取近10年全國18家三甲醫(yī)院應(yīng)用連花清瘟的真實世界研究,顯示連花清瘟與抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、祛痰止咳藥、擴(kuò)張支氣管藥、保護(hù)胃黏膜藥聯(lián)合應(yīng)用,療效確切,安全性良好,并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道[27]。另有一項來自全國16家三甲等醫(yī)院的醫(yī)療信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析顯示,連花清瘟與乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水楊酸等藥物聯(lián)合應(yīng)用,安全性良好,未見連花清瘟相關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。目前,連花清瘟被國家中醫(yī)藥管理局《新冠病毒感染者居家指引(第一版)》,與布洛芬等西藥均列為新冠肺炎感染者居家常用藥物。

綜上,連花清瘟常規(guī)聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥物(如布洛芬)臨床安全性良好。同時我們可以看到,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對乙酰氨基酚、布洛芬等說明書均提示具有肝腎毒性,嚴(yán)重肝腎功能不全者應(yīng)慎用,嚴(yán)禁過量和反復(fù)多次使用。因此,連花清瘟與布洛芬聯(lián)合使用時,需重點關(guān)注是否存在解熱鎮(zhèn)痛藥物使用禁忌情況,在醫(yī)師指導(dǎo)下聯(lián)合使用。

參考文獻(xiàn)

 1.賈振華,吳以嶺.絡(luò)病理論指導(dǎo)外感溫病研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2010,3(01):26-28.

 2.遠(yuǎn)穎.麻杏石甘湯加減治療老年肺炎療效與安全性的Meta分析[J].光明中醫(yī),2019,34(04):495-499.

 3.黃秀才,李亞娜,劉厚穎,等.銀翹散治療肺炎臨床療效的Meta分析[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2019,41(05):66-70.

 4.韓文兵,雷敏,李玉峰,等.基于CiteSpace的銀翹散相關(guān)研究分析[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2021,45(05):626-632.

 5.易國祥,付玉,李延萍,等.全國各地新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案規(guī)律探析[J].中國中醫(yī)急癥,2021,30(01):13-16.

 6.楊菊芳.分析麻杏石甘湯與銀翹散聯(lián)合加減治療支氣管肺炎患兒的臨床療效及安全性[J].中外醫(yī)療,2017,36(26):154-155, 158.

 7.彭婷婷.銀翹散合麻杏石甘湯加減治療年齡>60歲肺部感染患者的療效評價[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2021,21(09):10-11,57.

 8.李勇,陳劍鋒.麻杏石甘湯合銀翹散治療外感發(fā)熱的臨床觀察[J].中醫(yī)臨床研究,2020,12(24):8-9.

 9.金曉仙,張淑英.銀翹散合麻杏石甘湯治療流行性感冒臨床觀察[J].黑龍江中醫(yī)藥,2013,42(04):22.

 10.王曉.麻杏石甘湯與銀翹散在小兒肺炎喘嗽風(fēng)熱閉肺證的應(yīng)用[J].光明中醫(yī),2022,37(11):1980-1982.

 11.Wang C, Cao B, Liu QQ, et al. Oseltamivir compared with the Chinese traditional therapy maxingshigan-yinqiaosan in the treatment of H1N1 influenza: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011,155(4):217-25.

 12.黃穎,馬子力,張麗艷,等.紅景天破壁飲片對小鼠急性肝腎毒性研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2022,18(02):35-39.

 13.Hu C, He B, Gong F, et al. The Adverse Reactions of Lianhua Qingwen Capsule/Granule Compared With Conventional Drug in Clinical Application: A Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2022,27(13):764774.

 14.張慧月,吳記勇,孫磊,等.連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的系統(tǒng)評價與試驗序貫分析[J].實用醫(yī)藥雜志,2020,37(12):1110-1114.

 15.漆國棟,漆偉,江瓊,等.連花清瘟結(jié)合西醫(yī)方案對新冠肺炎普通型患者療效的系統(tǒng)評價[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2020,32(07):1195-1199.

 16.王詩恒,秦培潔,張鳳霞,等.連花清瘟聯(lián)合常規(guī)療法治療新型冠狀病毒肺炎的隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價[J/OL].中藥藥理與臨床:1-17[2022-12-13].

 17.湯艷莉,王繼明,楊萃,等.連花清瘟制劑對COVID-19療效的Meta分析[J].天津中醫(yī)藥,2021,38(11):1414-1420.

 18.王淑霞,李明陽,陳雪蓮,等.連花清瘟聯(lián)合西醫(yī)治療新型冠狀病毒肺炎臨床療效的Meta分析[J].中草藥,2020,51(14):3763-3769.

 19.Sun XH, Zhang S, Yang Z, et al. Efficacy and Safety of Lianhua Qingwen for Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Chin J Integr Med, 2022, 28(7):650-660.

 20.Li YP, Xiao P, Liu NY, Zhang ZJ. Efficacy and Safety of Chinese Medicine Lianhua Qingwen for Treating COVID-19: An Updated meta-Analysis[J]. Front Pharmacol, 2022,13:888820.

 21.Wang DC, Yu M, Xie WX, et al. Meta-analysis on the effect of combining Lianhua Qingwen with Western medicine to treat coronavirus disease 2019[J]. J Integr Med, 2022,20(1):26-33.

 22.Hu C, Liang M, Gong F, et al. Efficacy of Lianhua Qingwen Compared with Conventional Drugs in the Treatment of Common Pneumonia and COVID-19 Pneumonia: A Meta-Analysis[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, 2020, 2020(2):5157089.

 23.Lei Y, Guan H, Xin W, et al. A Meta-Analysis of 13 Randomized Trials on Traditional Chinese Medicine as Adjunctive Therapy for COVID-19: Novel Insights into Lianhua Qingwen[J]. Biomed Res Int, 2022:4133610.

 24.Zhang L, Wu L, Xu X, et al. Effectiveness of Lianhua Qingwen Capsule in Treatment of Asymptomatic COVID-19 Patients: A Randomized, Controlled Multicenter Trial. J Integr Complement Med. 2022, doi: 10.1089/jicm.2021.0352.  

 25.Yadong Yuan, and Fengju Li, et al. Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease 2019: A Prospective Open-Label Controlled Trial[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2021, doi: 10.1155/2021/7962630.

 26.李斌,孫勇生,李海英.連花清瘟顆粒對病毒性上呼吸道感染發(fā)熱患兒的療效及對血清淀粉樣蛋白A、炎癥因子表達(dá)的影響[J].中藥材,2020,43(06):1486-1489.

 27.嚴(yán)明,謝雁鳴,孫夢華,等.基于Louvain聚類方法的連花清瘟膠囊治療上呼吸道感染臨床用藥方案的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2021,27(15):166-173.